A colloquio con Alessandro Liberati (The Cochrane Collaboration)

Nella sezione dedicata alla ricerca dell'ultimo numero di The Lancet è pubblicato un contributo di Olsen e Gøtzsche, la cui review dello scorso anno sullo screening dei tumori al seno tramite mammografia ha suscitato molto scalpore. Con questo nuova pubblicazione, i due ricercatori danesi ribadiscono gli esiti della precedente review e motivano più estesamente le loro conclusioni (negative nei confronti della mammografia come strumento di screening). Olsen e Gøtzsche sono membri del Nordic Cochrane Centre. L'editoriale di Richard Horton sullo stesso numero di The Lancet punta il dito verso la Cochrane Collaboration, rea, a suo avviso, di non aver bene definito la propria posizione; se infatti in un primo tempo ha sconfessato lo studio, lo ha poi pubblicato sulla propria Cochrane Library, modificato.
Disorientati dalla vastità e complessità del problema, chiediamo lumi a Alessandro Liberati, esponente del Comitato Editoriale della Cochrane Library.

Forse è il caso di iniziare il nostro colloquio dall'editoriale di Horton, dove i commenti sono severi…

Dipende se ci interessa di più il tema dello screening mammografico o la polemica che è nata con il gruppo editoriale Cochrane. Se partiamo dalla prima questione, dobbiamo raccontare il processo di pubblicazione della revisione. Dal lavoro di revisione degli studi emergono dei problemi importanti a livello della qualità di almeno quattro di loro. Ora, il problema è che quello che questi ricercatori hanno fatto è stata una indagine molto puntuale, andando a recuperare anche molta documentazione non pubblicata, sugli indicatori di qualità di questi studi. In particolare, per vedere se i gruppi a confronto, quello sottoposto a screening e quello di controllo, sono stati creati in modo veramente casuale e confrontabile e come erano state attribuite a posteriori le cause di morte. Vi sono due parametri principali di valutazione: primo, la mortalità generale, rispetto alla quale non emergono differenze a favore dello screening (a dir la verità la mortalità generale è un indicatore importante ma per il quale sono necessari campioni di grandissime dimensioni per trovare differenze). Secondo parametro è quello della mortalità specifica per tumore del seno. Quello che Olsen e Gøtzsche hanno documentato è che molti casi sono stati mal classificati; si è verificata una tendenza ad attribuire al tumore al seno i decessi nel gruppo sottoposto a screening, e non il contrario. Se questo fosse vero, attribuirebbe allo screening un'efficacia maggiore di quella che ha.
Avendo documentato problemi relativi all'attribuzione delle cause di morte arrivano a concludere che solamente due studi su sette disponibili sono di buona-media qualità e se uno utilizza solo questi studi non si vede un effetto sulla mortalità.

Questo ha spinto alle obiezioni all'interno del Comitato Scientifico della Cochrane Library?

Sì, passare da sette studi a due implica diminuire la capacità di dimostrare un effetto. Si è innescata una lunga discussione su questo e sul fatto che loro hanno documentato che nel gruppo sottoposto a screening rispetto a quello di controllo si facevano più interventi chirurgici demolitivi. È un dato che rispetta la pratica chirurgica dell'epoca (ricordiamo che si tratta di studi che fanno riferimento agli anni '60 e '70, al massimo inizio anni '80), però oggi la pratica chirurgica non è più questa ma la revisione non lo sottolinea. Loro costruivano un rapporto di causa/effetto tra esecuzione dello screening e possibilità di ricevere un trattamento più aggressivo. In conclusione, affermavano che gli screening non solo non riducevano la mortalità generale ma erano dannosi perché aumentavano il numero di mastectomie. Noi abbiamo considerato questo risultato non accettabile, non pubblicabile, e per molti mesi abbiamo discusso di questo. Abbiamo quindi posto come condizione per la pubblicazione nella Cochrane Library una revisione delle conclusioni; se gli autori non fossero stati d'accordo, avrebbero potuto rivolgersi a qualsiasi altra testata. Loro hanno accettato, dicendo: rivediamo questa parte dei risultati e vedremo più avanti se saremo in grado di raccogliere informazioni più convincenti che spingano il Comitato Editoriale a cambiare posizione. Non eravamo certo al corrente che nel frattempo avevano mandato a The Lancet una Research Letter, accolta e pubblicata insieme ad un editoriale. Questo editoriale getta delle pesanti accuse contro il comitato della Cochrane, dicendo che avremmo esercitato delle pressioni ingiustificate sugli autori, costringendoli alle modifiche.

E così il problema non si è limitato alle pagine elettroniche della Cochrane Library…

Di fatto era una reale controversia scientifica senza alcuna implicazione di conflitti di interesse. Ci siamo riservati di replicare su The Lancet, se ci accoglierà. Il problema vero è un altro: adesso che messaggio riceverà la popolazione? Due revisioni degli stessi autori che dicono cose diverse non è un fatto facile da spiegare. Avremmo voluto limitarci ad una controversia interpretativa, come succede molto spesso in campo scientifico, che andrebbe discussa ed esplicitata in termini scientifici e che qui è stata riportata in termini scandalistici.

Avrebbe dovuto restare una questione interna?

Guardi su questo ci sono opinioni diverse. C'è chi sostiene che è giusto che la Cochrane, da organizzazione trasparente e aperta, applichi il famoso "centralismo democratico". Io credo che però gli autori avrebbero dovuto, ritenutisi in disaccordo con noi, ritirare la pubblicazione dalla nostra testata, proporla a The Lancet, dichiarando le differenze di posizione. Così sarebbe stato un meccanismo più trasparente e più chiaro.

Come si spiega che The Lancet abbia accettato di pubblicare un pezzo che sarebbe uscito contemporaneamente in un'altra fonte, in versione diversa?

La Cochrane Collaboration ha con le principali riviste scientifiche un accordo esplicito, per cui sono autorizzati a riprendere, sia in versione cartacea sia elettronica, i nostri testi, non ritenendola noi una pubblicazione doppia. L'accordo prevede però che la pubblicazione avvenga almeno un giorno dopo la nostra e informandone il Comitato Editoriale. Qui ogni regola è stata stravolta. Ho trovato singolare il fatto che The Lancet non si sia posto il problema dei contenuti: qui viene pubblicato un messaggio che può avere delle implicazioni psicologiche e di politica sanitaria notevoli e quindi mi viene da pensare che sia stata un'operazione pubblicitaria. In effetti, i quotidiani che hanno ripreso la notizia già parlano della rassegna del Lancet sulla mammografia.

Tornando invece alla mammografia nello screeening, è citabile una review che faccia da contraltare a questa e offra dati differenti?

Le revisioni sulla mammografia sono moltissime (30-40). La differenza è nel tipo di studi che vengono inclusi: molti sono non randomizzati, di tipo caso-controllo o studi di coorte, che per la Cochrane sono ritenuti meno affidabili. Quindi in questo caso si è deciso di esaminarne solo 7 su un totale di studi disponibili più alto. I rigidi e rigorosi criteri di valutazione di qualità applicati hanno fatto sì che Olsen e Gøtzsche abbiano deciso di non condurre un'analisi complessiva dei sette ma di analizzarne essenzialmente tre. Il problema non è se ci sono altri studi ma il modo in cui questi studi vengono considerati. Se noi usassimo lo stesso criterio dovremmo sospendere il pap-test immediatamente perché per lo screening del tumore della cervice uterina non esiste uno studio randomizzato a monte, esistono solo studi di tipo retrospettivo. La comunità scientifica si confronta oggi con la difficoltà del porre la soglia della valutazione di qualità; una soglia molto esigente rischia far cassare una quota non irrilevante di molti interventi medici. I cosiddetti studi di popolazione sono oggettivamente difficili da condurre in modo estremamente rigoroso: si tratta di decine di migliaia di persone.

Quali sono quindi le conseguenze sulla programmazione di grandi studi o degli interventi sanitari?

Non è realistico pensare ad un ulteriore studio di 1 milione e mezzo di donne per valutare se la mammografia funzioni. Quale nazione si potrebbe assumere un simile onere e per un tempo così lungo? La situazione è molto critica ed è importante dare alle donne l'informazione più corretta possibile, anche sull'efficacia degli screening. Se l'effetto sulla mortalità generale è modesto, ci potrebbe essere però un effetto alone su tanti altri aspetti: interventi chirurgici più conservativi, minor ricorso a terapie mediche post-chirurgiche, qualità di vita migliore… Non credo che questa revisione debba condurre alla decisione di interrompere gli screeening in corso.

Nessun autorità sanitaria si assumerebbe questa responsabilità.

Non credo. È però doveroso che un gruppo indipendente riveda con molta attenzione tutti i dati che Olsen e Gøtzsche hanno raccolto perché molte sono fonti aneddotiche che noi non abbiamo potuto controllate ma a questo punto lo si deve fare. In casi come questi il ricorso a verifiche da parte di gruppi indipendenti non è pratica inusuale

Il loro giudizio è stato molto severo sul numero degli interventi e sulla loro opportunità…

Si tratta di un errore concettuale. Si sono occupati degli interventi che si sarebbero potuti evitare ma non di quelli che lo screening non ha colto. O loro dimostrano che ci sono delle donne che donne che hanno sofferto conseguenze negative da un trattamento, altrimenti la loro conclusione non è giustificabile sul piano scientifico. Questo è stato il punto di vero disaccordo.

Più della mortalità?

Aspettarsi che lo screening da solo riduca la mortalità "totale" non è realistico e la dimensione che dovrebbero avere studi in grado di mostrare questo effetto in modo statisticamente attendibile è molto superiore a quella di cui oggi disponiamo. L'end point sul quale la maggior parte degli studi era stata disegnata era la "mortalità specifica per tumore al seno", la cui validità è stata però fortemente messa in dubbio dal lavoro degli autori danesi. E comunque i risultati degli studi specifici sull'effetto della mammografia vanno letti anche nel contesto di quello che dicono le statistiche di popolazione. Queste oggi mostrano una riduzione della mortalità per tumore del seno. Questo dato sembra dire che si sta facendo qualcosa di efficace; ma dove? A livello di screening o di chemioterapia? Direi, a fronte delle conclusioni di Olsen e Gøtzsche, che sono l'estremo possibile del pessimismo, dobbiamo vedere anche altri dati che nel loro complesso ci dicono che oggi sulla mlattia si stanno cominciando ad avere reali successi.

Forum - "Screening del carcinoma mammario"