Prima parte. Le opinioni di Michele Tansella, Silvio Garattini, Stefano Cagliano, Luigi Tavazzi, Giuseppe Masera, Antonino Cartabellotta.

Di fronte all'evidenza del conflitto d'interessi, molte riviste biomediche estere richiedono agli autori la disclosure esplicita, in calce agli articoli pubblicati, di ogni eventuale legame economico con le farmaceutiche. Cosa ne pensa, in termini di efficacia, di questa linea d'azione intrapresa per fronteggiare il problema?

Cartabellotta

Tre pareri mi suggeriscono la risposta:

• Cech e Leonard, riportando un modello rigido per governare i conflitti di interesse (CdI), definiscono la disclosure come "a bit like bolting the barn door after the horse has fled" (Cech TR, Leonard JS. Science and business. Conflicts of interest--moving beyond disclosure. Science 2001; 291: 989);
• per Liberati, "se la medicina e la sanità costituiscono un bene di mercato, i CdI sono parte integrante delle regole del gioco e il problema sostanziale diventa l'insieme di regole per non esagerare nella furbizia permessa" (Liberati A. Il conflitto d'interessi in campo medico. In: L'integrità della ricerca biomedica nell'era dell'Evidence-based Health Care. Bologna, 23 novembre 2001);
• secondo Giovanni Fava, discutendo di CdI, evitiamo scontate associazioni: gli editor delle riviste sono "buoni", l'industria farmaceutica è "cattiva", i ricercatori sono le "vittime"(Fava GA. Conflict of interest and special interest groups. Psychother Psychosom 2001; 70: 1-5).

Tutto ciò fa ragionevolmente presumere che la disclosure sia condizione necessaria, ma non sufficiente per governare i CdI e che è indispensabile avviare, a tutti i livelli, iniziative di responsabilizzazione sia dei ricercatori, sia dei comitati etici aziendali.

Mi si consenta, in ogni modo, di annotare alcuni aspetti pratici della disclosure. Primo, CdI e "relazioni pericolose" sono riferite, in prevalenza, alla ricerca primaria (sperimentazioni cliniche). In realtà, spesso hanno molto più impatto sulla pratica clinica gli studi integrativi, in particolare le cosiddette "revisioni narrative" dove gli opinion leader hanno ampia libertà di ricerca, selezione e sintesi delle evidenze (vedi gli esempi di CdI sui calcio antagonisti e sul fumo passivo; Barnes e Bero, 1998). Oltre a definire regole metodologiche per la produzione di tali revisioni (a mio avviso, tra i prodotti editoriali più letti dai clinici), desta preoccupazione che anche le fonti secondarie promosse dalla evidence-based medicine quali strumenti affidabili di sintesi della ricerca - revisioni sistematiche (Koepp e Miles, 1999), linee guida (Choudhry et al., 2002; Papanikolaou et al., 2001; Lenzer et al., 2002), analisi economiche - inizino a risentire dei CdI. In particolare, per quanto concerne le linee guida, è assolutamente indicativo il titolo di un editoriale - "Clinical practice guidelines: time to move the debate from the how to the who" - a commento del difficilissimo parto di linee guida australiane sull'uso degli inibitori delle COX-2 (Edmonds JP, Day RO, Bertouch JV. The road to consensus: considerations for the safe use and prescribing of COX-2-specific inhibitors. Med J Aust 2002; 176: 332-4).

Rispetto a collocare la disclosure in calce agli articoli, trovo molto più efficace la proposta (informale) di Alpert JS e coll., secondo i quali dovrebbe essere riportata in grassetto accanto ai nomi degli autori, nella prima pagina dell'articolo. In altre parole, se stiamo facendo tanto rumore per il CdI, non releghiamo le informazioni in merito in una sede marginale (altrimenti, presto qualcuno parlerà di "disclosure location bias").

E' indispensabile prevedere per la disclosure un sistema di codifica oggettivo, sia quantitativo (entità dell'importo finanziario ricevuto, magari in fasce) sia qualitativo (la natura della relazione finanziaria dovrebbe essere specificata). Questo permetterebbe di archiviare le informazioni sul CdI nei maggiori database (ad esempio, Medline), consentendo all'utente di includere anche questo tipo di filtro nella ricerca bibliografica.

Tansella

Innanzitutto mi pare necessario inquadrare questo problema in un contesto più vasto, ed affrontare le questioni etiche della ricerca scientifica in tutti i loro aspetti. Il dibattito che c'è stato finora su questi temi è stato insufficiente ed anche parziale. Esaminare la parte che riguarda il conflitto d'interessi che attiene ai rapporti economici tra industria farmaceutica ed autori di articoli scientifici, è allo stesso tempo importante e riduttivo. Importante perché, per dipanare una matassa, bisogna pure cominciare da un filo; riduttivo perché rischia di accendere i riflettori su di un aspetto del problema, lasciando in ombra altri aspetti, che pure sono importanti.

Quando vengono accesi i riflettori, spesso ciò succede perché non si può più continuare a tenere nell'ombra fatti, noti da tempo, ma diventati, per ragioni apparentemente occasionali, oggetto di particolare attenzione o addirittura di scandalo sui media. Ricordo, però, che non sempre gli "scandali" (come quello da voi citato, di cui ha dato notizia la BBC il 12 marzo u.s., a proposito delle migliaia di medici tedeschi ai quali la GSK avrebbe offerto viaggi per assistere ai Campionati del Mondo ed alle gare di Formula Uno) scoppiano a caso, che non sempre la scelta dell'oggetto dello scandalo - tra le varie scelte possibili - è accidentale, e che non sempre il momento dello scoppio è fortuito. In altri termini, almeno per quanto riguarda gli scandali "industriali", sospetto che questi avvenimenti, questi "scoppi" siano parte del conflitto o meglio dello scontro commerciale tra industrie. Ben vengano gli scandali per cominciare a far luce su questioni importanti. Poi, però, bisogna continuare a tener accesi i riflettori e spostare il cerchio di luce per esplorare il campo a vasto raggio.

Gli interessi commerciali dell'industria nella ricerca biomedica (si noti che non è solo l'industria farmaceutica ad essere interessata) sono veramente giganteschi. Il punto è che, a mio avviso, è difficile per i ricercatori ed anche per i medici rimanere completamente "immuni" ed evitare di esporsi all'influenza (spesso non palese ed indiretta, quindi difficilmente identificabile) che quegli interessi hanno sul loro lavoro. Si tratta quindi di attivare misure e protezioni che limitino il più possibile i rischi, che evitino le esposizioni alle dosi medio-alte, oltre che a quelle tossiche; penso quindi a soluzioni sul piano "quantitativo", più che a misure "qualitative" (essere esposti o non esposti). Ma i ricercatori ed i medici non devono essere lasciati soli. E' indispensabile un intervento regolatore e di controllo, puntuale e severo, da parte degli Enti Pubblici, delle associazioni professionali, delle associazioni per la difesa dei cittadini, dei malati, dei familiari.

Per rispondere alla sua domanda la disclosure del conflitto è un'iniziale, abbastanza blanda iniziativa per aumentare la trasparenza. Ma si sa che alcune dichiarazioni di assenza di conflitto non sono veritiere. Ebbene qual è la sanzione prevista in questi casi?

Inoltre, per fare un altro esempio, alcuni ricercatori ed alcuni medici dichiarano di riuscire a rimanere "immuni" o per lo meno a "proteggersi" dal conflitto d'interesse lavorando (ad esempio facendo seminari e conferenze, direttamente o indirettamente promozionali) e pubblicando (review e testi divulgativi, direttamente o indirettamente promozionali) per più industrie contemporaneamente e rendendo manifesta questa loro molteplicità di legami, all'interno dei quali conserverebbero, comunque, la loro autonomia di giudizio. Considerando che la maggior parte di loro svolge un'intensa attività per l'industria e che quindi il problema è "quantitativamente" rilevante, trovo quelle loro argomentazioni patetiche.

Cagliano

L'autodenuncia d'interessi o legami tra gli autori di un'indagine e un'industria farmaceutica non basta a confermare o contrastare la parzialità (eventuale) della medesima. E non solo, perché ci sono state e ci sono ricerche egregie finanziate dall'industria e articoli solo con conflitti d'altro genere, non meno seri, per esempio con la decenza logica o l'inutilità sociale. Sarebbe spiacevole se passasse l'idea che l'assenza di un legame o interesse degli autori è segno di nobiltà intellettuale e la condizione contraria un marchio d'infamia.

Detto questo - però - resta un problema, due anzi:

• primo, il conflitto d'interessi è un problema serio, in particolare dove non se ne parla come in Italia;
• secondo, che fare?

Se i medici fossero così preparati e avveduti da capire da soli le magagne metodologiche di un'indagine o da non lasciarsi irretire da firme o marchi illustri, se fosse così - dicevamo - sarebbe la cosa migliore. Ma, purtroppo, non è così. La vulnerabilità dei medici su questo piano è un po' come la spesa promozionale dell'industria: tanta e in espansione. Ben venga allora ogni misura utile a contrastare il fenomeno, per esempio la promozione dell'informazione indipendente, un premio per chi s'informa, corsi di aggiornamento su cosa sia la significatività statistica e simili. Anche la disclosure esplicita in calce agli articoli di ogni legame economico con l'industria farmaceutica. Non bastano, ma contribuiscono.

Masera

Non ho elementi per valutare l'efficacia. Ritengo che la sua [ della disclosure, n.d.r.] applicazione sia opportuna per promuovere la trasparenza e sensibilizzare la comunità scientifica al problema.

Tavazzi

Credo che la disclosure sia utile, quindi sono favorevole. Ho perplessità sul metodo e su un possibile uso negativo da parti prevenute di un giornalismo sensazionalista.

Il metodo va equilibrato. I legami economici possono essere molto diversi (da un modesto fee-rimborso per partecipazioni a convegni, a compartecipazioni azionarie), una impostazione categorica sì/no potrebbe essere più confondente che espressiva. D'altra parte non è possibile scendere in dettagli, per ragioni pratiche e per ragioni di privacy; il medico ricercatore non è un uomo pubblico con il dovere di una esplicitazione esaustiva dei suoi interessi economici. Quindi, la formulazione del legame di interesse non è un aspetto marginale.

Inoltre, un racconto giornalistico sbrigativo e approssimativo degli eventuali legami dichiarati da parte di una personalità medico-scientifica potrebbe lederne la credibilità.

Resta poi la domanda: come uso le informazioni che ottengo dopo che so che esiste un qualche legame economico tra autore (o relatore) e azienda? Non ci credo? Ci credo "un po'"?

Tutti i membri degli organi coordinativi di grandi trial (da cui vengono le informazioni su cui si basano le "raccomandazioni" sull'uso dei farmaci o devices terapeutici) e tutti i membri delle Task forces che formulano le Linee-Guida sono attivi in ricerche sponsorizzate (ad esempio: Lenzer J et al. BMJ 2002; 324: 723-9).

Garattini

Il problema è molto complesso e non si risolve con semplici ricette. Occorre un cambiamento di cultura, soprattutto, da parte dell'industria che sempre di più tende a trattare il farmaco come qualsiasi altro genere di consumo. L'iniziativa degli editori delle maggiori riviste mediche sarà certamente utile purché non venga vista come un'imposizione facilmente aggirabile, ma come un invito ad una maggiore responsabilità nell'apporre il proprio nome alle pubblicazioni scientifiche. Le stesse riviste scientifiche dovrebbero migliorare i loro standard, rifiutandosi di pubblicare articoli che hanno puri scopi commerciali, non apportando alcun miglioramento della terapia.

In un'ipotesi tutta italiana di organizzare legislativamente la gestione del conflitto - strutturando delle regole precise che ne regolino le dinamiche: pensa sia più opportuno che ad occuparsene sia il Ministero della Salute, o ritiene che a doverlo fare siano le società scientifiche e gli ordini professionali?

Cagliano

Meglio il Ministero della Salute. E' il male minore. Sinora, gli Ordini professionali e - ancor di più - le società scientifiche hanno mostrato un'affidabilità claudicante in tema di farmaci, egregia per celebrarne virtù, anossica per denunciarne i problemi.

Masera

E' difficile pensare, oggi, ad una soluzione legislativa di un conflitto di interessi. E' auspicabile che ad occuparsene sia il Ministero della Salute, di concerto con le Società Scientifiche e gli ordini professionali.

Dovrebbe essere promossa una sensibilizzazione al problema, a partire dagli studenti di medicina, impostata sull'etica della ricerca, su una medicina che rispetti l'evidenza e sull'uso razionale delle risorse.

Tavazzi

L'organizzazione "legislativa" non può essere regolata autonomamente dalla sola categoria medica. Vedrei un tavolo coordinato dal Ministero della Salute, in rappresentanza dei cittadini, che includa Ordine e rappresentanti delle Società medico-scientifiche (in Italia sono più di 150) in rappresentanza dei medici, e Farmindustria, in rappresentanza del mondo Aziendale. Il problema delle regole riguarda i comportamenti in generale e va ben al di là della disclosure sugli articoli pubblicati.

Tansella

Uno dei modi per diminuire il peso, indubbiamente eccessivo, dell'industria farmaceutica nella ricerca biomedica applicata (che, quando è finanziata dall'industria, non può non essere finalizzata, innanzitutto - anche se non esclusivamente - ad identificare e promuovere prodotti che aumentino i profitti, possibilmente a medio-breve termine) è bilanciare quel peso con finanziamenti concessi da istituzioni indipendenti (Fondazioni pubbliche e private, Enti di ricerca, Ministero dell'Università, Regioni ed Enti locali). Devono essere, però, finanziamenti consistenti e mirati, (non poche migliaia di Euro distribuite a pioggia), che garantiscano alla ricerca sostegni su tempi medio-lunghi, affrancati da esigenze di profitti e "ritorni" economici e vincolati solo alla qualità scientifica dei ricercatori e dei progetti ed a quella dei risultati ottenuti.

Il Ministero della Salute, insieme agli altri Enti pubblici ricordati sopra, può fare molto per aumentare questo contrappeso, per aumentare le risorse disponibili su quest'altro fronte, colmando subito, per intanto, il divario che ci separa dagli altri Paesi sviluppati, europei e non europei, negli investimenti pubblici per la ricerca scientifica. Fare ciò è tanto utile quanto organizzare legislativamente la gestione del conflitto. Qualcuno vede all'orizzonte qualcosa di simile? Sembra che, addirittura, in questo Paese il trend vada ora nella direzione opposta. Non è anche questo uno scandalo? Non è questa una questione etica sulla quale il dibattito langue?

Un'altra cosa da fare è quella che ho suggerito recentemente (vedi "Le Radici Psicosociali della Psichiatria", Il Pensiero Scientifico Editore, Roma, in stampa): creare un fondo ad hoc per finanziare la ricerca povera e la ricerca "trascurata" (per ovvie e comprensibili ragioni commerciali) dall'industria farmaceutica (ad esempio, in psichiatria, la ricerca psicosociale, che è la Cenerentola rispetto alla ricerca biologica ed a quella psicofarmacologica).

Questo fondo potrebbe essere costituito stimolando le aziende farmaceutiche a destinare ad esso, di routine, una (piccola) percentuale di tutte le somme da loro impegnate nelle ricerche farmacologiche finanziate di loro iniziativa. Si potrebbe poi attribuire ad un organismo nazionale, costituito da esperti di competenza riconosciuta anche a livello internazionale e che si possa avvalere di referee stranieri, il compito di selezionare le ricerche da finanziare con questo fondo e di valutare gli esiti del finanziamento. I vantaggi di interrompere il legame diretto tra industrie (in veste di Enti finanziatori) e ricercatori non hanno bisogno di essere illustrati.

Perché il Ministero dell'Università e quello della Salute, le Società scientifiche, gli ordini professionali, non si fanno carico di attuare questa proposta? La Chiesa cattolica ha preso, a suo tempo, un'iniziativa simile, chiedendo l'8 per mille dell'IRPEF ai contribuenti. Perché non chiediamo l'8 per cento di quanto l'industria farmaceutica spende per la "sua" ricerca scientifica per sostenere, con questi soldi, "l'altra" ricerca biomedica?

Cartabellotta

Che i CdI possano essere "organizzati legislativamente", è lungi dall'essere realistico, comunque:

• Il Ministero della Salute rappresenta, idealmente, l'organismo istituzionale di riferimento, ma, ad esempio, necessitano di maggiori dettagli le regole attraverso cui è attualmente gestito il CdI nel Programma Nazionale per l'Educazione Continua. Ho comunque apprezzato, sull'ultimo numero del Bollettino d'Informazione sui Farmaci, lodevoli iniziative divulgative quali un articolo sul CdI in medicina, oltre che la traduzione dell'editoriale congiunto delle maggiori riviste internazionali.
• Dal canto loro, alcune società scientifiche hanno recentemente lanciato un appello "Per la trasparenza e l'indipendenza scientifica della ricerca clinica e di sanità pubblica", invitando tutte le altre a aderire.
• Per ciò che concerne gli ordini professionali non ho, ad oggi, elementi per giudicare il loro interesse nella vicenda.
• Come GIMBE, nel corso dell'ultimo anno abbiamo: organizzato, in collaborazione con gli Istituti Ortopedici Rizzoli, una conferenza nazionale sull'integrità della ricerca scientifica, dove - nonostante i 350 partecipanti - quasi tutte le Istituzioni invitate erano assenti (la seconda edizione è già in fase di organizzazione); pianificato iniziative formative sui trial clinici, dove il CdI e, più in generale, l'integrità della ricerca scientifica, rappresentano il comune denominatore; collaborato con Current Controlled Trials, per la traduzione italiana della presentazione al "meta-Registro delle Sperimentazioni Cliniche Controllate e Numero Standard Internazionale dei Trial Controllati e Randomizzati", le principale iniziative internazionali di registrazione prospettica delle sperimentazioni cliniche; avviato la traduzione italiana del Consort Statement II, strumento di riferimento internazionale per la conduzione ed il reporting delle sperimentazioni cliniche.

Considerato che in Italia la mania di protagonismo mista al timore di perdere la leadership ostacola spesso le potenzialità collaborative, ritengo giusto - nel pieno rispetto delle regole etiche e scientifiche - dare libertà di azione a chiunque abbia motivazioni e competenze per portare avanti iniziative in tal senso.

D'altronde, abbiamo imparato dall'epidemiologia che quasi mai un esito, favorevole o sfavorevole, è legato ad un solo fattore deterministico: nella maggior parte di casi consegue ad una variabile interazione tra cause diverse.

Garattini

L'etica non può essere regolata dalle leggi, ma deve derivare da una cultura diffusa all'interno degli ordini professionali e delle società scientifiche. Purtroppo anche le società scientifiche sono fortemente condizionate nella loro sopravvivenza dalla sponsorizzazione industriale. Per superare questi problemi un provvedimento importante sarebbe quello di creare a livello nazionale, o meglio a livello europeo, un fondo indipendente per finanziare la sperimentazione clinica. Ciò creerebbe competizione e, soprattutto, la possibilità di eseguire ricerche che sono importanti per la sanità pubblica anche se di scarso interesse per l'industria. Fino a che sarà impossibile organizzare congressi o ricerche cliniche senza l'apporto economico dell'industria è quasi impossibile risolvere il conflitto d'interessi.