Seconda parte. Le opinioni di Marco Bobbio, Mario Cazzola, Vittorio Demicheli, Giovanni Fava, Aldo Maggioni, Giuseppe Remuzzi, Carmine Zoccali.

Di fronte all'evidenza del conflitto d'interessi, molte riviste biomediche estere richiedono agli autori la disclosure esplicita, in calce agli articoli pubblicati, di ogni eventuale legame economico con le farmaceutiche. Cosa ne pensa, in termini di efficacia, di questa linea d'azione intrapresa per fronteggiare il problema?

Bobbio

Dobbiamo partire da due presupposti:

1. il conflitto di interessi non consiste solo nel legame economico tra medici e industria;
2. il conflitto di interessi non può essere eliminato.

Quando si parla di conflitto di interessi si fa di solito riferimento al legame che s'instaura tra un medico o un ricercatore e un'industria farmaceutica, solo perché è il legame più frequente, manifesto e, talvolta, spudorato. In realtà andrebbero anche citate le industrie produttrici di apparecchi elettromedicali, di materiale di consumo o di protesi di vario genere che, oltre tutto, sulla base delle norme vigenti, hanno minori vincoli di trasparenza. Non va però dimenticato che l'indipendenza del medico e del ricercatore rispetto al loro interesse primario (curare il paziente secondo le migliori cure disponibili, ottenere e diffondere i dati della ricerca in modo non indipendente) viene minata quotidianamente da altri fattori. Il conflitto di tipo monetario è certamente quello più evidente, più facile da individuare, più riprovevole, meno tollerato, più spesso dibattuto e, forse, quello più controllabile. Esistono, però, molte altre occasioni in cui una persona è indotta a fornire informazioni parzialmente inesatte, per ottenere dei vantaggi personali, non misurabili in termini economici. Questo è il caso in cui si manipolano i dati per ottenere la pubblicazione di un lavoro su una rivista scientifica (sapendo che i risultati positivi vengono accolti più favorevolmente di risultati negativi (Easterbrook PJ et al., 1991; Angell M. Negative studies. N Engl J Med 1989, 321: 464-6; Dickersin K, et al., 1987) o su un giornale divulgativo (sapendo che certe notizie fanno più colpo di altre), per sostenere le teorie di un collega o per screditare quelle di un contendente, per dimostrare l'infondatezza di un'accusa penale, per favorire il proprio punto di vista su una determinata questione o per contrastare posizioni che si ritengono eticamente non accettabili. Il direttore di Nature, per esempio, ha descritto il caso di un revisore che gli ha proposto di non accettare per la pubblicazione un articolo avuto in revisione e contemporaneamente gli ha allegato, pregandolo di pubblicarlo, un articolo da lui stesso scritto su quello stesso argomento (Maddox J. Conflict of interest declared. Nature 1992; 360: 205). Alcuni autori distinguono il "conflitto di interessi" (in cui prevale l'interferenza di tipo economico) dal "conflitto di obbligazione" (in cui prevale l'obbligo morale), in quanto questi due aspetti potrebbero avere una diversa valutazione etica.

Il conflitto di interessi di tipo economico non può essere eliminato, anche perché il legame tra ricercatori e industria è indispensabile per entrambi; l'industria ha bisogno di ricercatori, i ricercatori hanno bisogno di fondi per svolgere indagini che, per la complessità delle apparecchiature e la numerosità di centri e pazienti coinvolti, sono molto costose, e i medici hanno bisogno di sovvenzioni per l'aggiornamento che non viene finanziato adeguatamente dal SSN. Dobbiamo allora abituarci all'idea che il conflitto di interessi sia parte della nostra professione, del nostro lavoro, della nostra epoca e che non possa essere eliminato con un decreto né con un decalogo di norme etiche. Essendo, però, costretti a conviverci, dobbiamo almeno disporre di regole che evitino una interferenza troppo pesante con la nostra libertà di giudizio, per impedire che sorga il sospetto in chi ci ascolta, in chi ci legge e in chi curiamo, che alcune valutazioni o decisioni siano parzialmente dettate da un interesse personale. Infatti, il problema più delicato è che il sospetto di un possibile conflitto di interessi possa compromettere la fiducia degli ascoltatori, dei lettori e, in ultima analisi, dei pazienti a cui prescriviamo farmaci, esami di laboratorio e test diagnostici.

Zoccali

Penso che [la disclosure, N.d.R.] possa essere efficace, anche se non mi risulta che nel nostro Paese sia stata fatta una verifica formale del problema. Negare un potenziale conflitto d'interesse è cosa che mette a repentaglio la "credibilità" e l'"affidabilità" dei ricercatori-autori. Questa è materia nella quale solo gli sprovveduti e gli incauti potrebbero negare un eventuale conflitto. Certo le vie di fuga per i meno corretti possono sempre esistere, ma francamente io non riesco per ora ad immaginare niente di meglio per controllare il fenomeno senza disincentivare il rapporto di collaborazione ricercatori-industria che è pure un elemento vitale per il sistema.

Fava

Una politica di disclosure è il tentativo minimo da farsi per limitare le influenze nella ricerca clinica. Questa politica è adottata da un numero sempre crescente di riviste e in nord America è richiesta anche nelle sedi congressuali. L'importanza dei conflitti d'interesse finanziari e non tra i recensori di articoli è stata ribadita e documentata. E' curioso, tuttavia, quanto la disclosure non venga adottata e seguita fino in fondo pur essendo il requisito minimo perché ci sia credibilità scientifica. In Psychotherapy and Psychosomatic tutti i recensori, membri o meno del comitato di redazione, devono dichiarare ogni conflitto d'interesse potenziale nei loro commenti. Ma quante altre riviste lo richiedono?

La disclosure è il primo passo essenziale, tuttavia, neanche i più ottimisti potrebbero pensare che sia sufficiente: anche nella sua forma più completa. C'è bisogno di sviluppare qualcosa di diverso e un efficace controllo potrebbe nascere dai seguenti sviluppi:

• All'interno di ogni campo specifico è possibile riconoscere gruppi di speciale interesse: detengono il potere e controllano il campo. Che fare? Non diversamente dai consumatori alternativi, a livello individuale ciascuno potrebbe rifiutarsi di partecipare a "certi" congressi. I membri delle associazioni professionali che vi partecipano dovrebbero essere in grado di valutare l'influenza dell'industria farmaceutica attraverso appositi questionari e manifestare il proprio dissenso.
• È altresì importante che chi usa la propria testa, tra medici e ricercatori, non sia solo: è fondamentale che non siano in pochi a condividere le idee critiche. Il sito No Free Lunch esemplifica bene questo genere di resistenza. Pubblicazioni come Psychotherapy and Psychosomatics, il Western Journal of Medicine e l'International Journal of Risk and Safety in Medicine sono leader nella libertà di pensiero: si tratti di agenti contro l'ipertensione o terapie ormonali in menopausa.
• La formulazione di specifiche regole per l'integrità della scienza da parte delle Università e di agenzie finanziatrici.
• La creazione di comitati revisori indipendenti per esaminare la questione del conflitto d'interessi. Potrebbero fornire i "peer support" ad autori e a direttori di pubblicazioni oltre il generico se non ridicolo incoraggiamento a registrare le ricerche non pubblicate.
• Una maggiore coscienza sarebbe fondamentale anche da parte delle associazioni dei consumatori.

Il farsi di questa contro-cultura, in cui la società civile svolge un ruolo sempre maggiore richiede il confluire di diverse forze ad integrarsi. Gli editori dei giornali hanno un ruolo fondamentale che, tuttavia, diventa sempre più inadeguato. E' necessario agire per proteggere la salute della società e affinché i ricercatori clinici non diventino commessi viaggiatori: in difesa della loro dignità e libertà intellettuale.

Cazzola

Haematologica, la rivista di cui sono Editor-in-Chief, adotta questa politica da diversi anni. Noi pensiamo che il lettore debba essere informato circa eventuali legami con l'industria, in modo da poter valutare il contenuto dell'articolo in modo ottimale. Qualora sia esplicitato un conflitto di interesse, valutiamo, di volta in volta, se intervenire o meno con un commento editoriale che chiarisca ulteriormente al lettore medio i termini della questione. Noi riteniamo altresì di adeguarci ai criteri del New England Journal of Medicine, che non accetta editoriali o rassegne firmate da autori che possono avere un potenziale conflitto di interesse sull'argomento oggetto dell'articolo. Infatti, poiché questi articoli forniscono opinioni e non dati sperimentali, l'impatto del conflitto d'interesse sull'opinione diventa pericoloso. Nel caso di descrizione di dati sperimentali o clinici, invece, il lettore ha di fronte dati di per sé neutri: grazie alla "disclosure" circa un potenziale conflitto di interesse, può valutare compiutamente l'interpretazione che gli autori danno dei dati riportati.

Remuzzi

La richiesta di dichiarare gli interessi economici degli autori di una pubblicazione è sicuramente un passo avanti, ma, a mio avviso, rappresenta un aspetto limitato del problema del conflitto di interessi. Certamente è molto utile a chi legge un lavoro scientifico per mettere i dati in un contesto. Se all'autore è richiesto di dichiarare quale ruolo ha avuto lo sponsor nel disegno dello studio, il lettore non privo di sagacia, andrà a verificare con maggiore attenzione i dettagli del disegno sperimentale. Per andare sul concreto, farò un esempio.

Recentemente il Lancet (uno dei 13 giornali che hanno pubblicato il famoso editoriale Sponsorship, Authorship and Accountability) ha pubblicato un lavoro che paragonava l'efficacia di due terapie antirigetto nelle fasi iniziali del trapianto di rene: un farmaco risultava nettamente superiore all'altro. Gli autori diligentemente dichiaravano che il produttore di uno dei due farmaci, quello risultato migliore, aveva avuto un ruolo nel disegno dello studio e ne era stato lo sponsor.

A questo punto il suo dovere l'Editor di Lancet l'ha fatto. Rimane il problema se vi sia ancora o no materia di discussione in termini di conflitto di interesse. Secondo me, sì, eccome.

Grazie alla pubblicazione delle noticine di disclosure, il lettore attento va a leggere ancora più attentamente il disegno sperimentale dello studio. E scopre che, mentre il farmaco usato come riferimento al farmaco sperimentale è stato impiegato ad un dosaggio che i dati della letteratura confinano in un ambito sub-ottimale, il farmaco sperimentale è stato usato alle dosi adeguate. Questa non è una novità, perché come ha rivelato Bordenheimer in un famoso articolo sul New England Journal of Medicine, molti studi in passato sono stati disegnati in modo da mettere in svantaggio il farmaco di riferimento rispetto a quello - sponsorizzato - sperimentale.
Le implicazioni qui sono serie. In primo luogo uno dei due gruppi - cioè pazienti con recente trapianto di rene - è stato curato con una dose meno che ottimale di terapia antirigetto. In secondo luogo, ora abbiamo in letteratura pubblicato un dato scientifico che - se rimaniamo devoti alla evidence-based medicine - dovrebbe modificare la nostra attitudine terapeutica.

Dunque il problema non è la "disclosure", il problema è che non c'è abbastanza ricerca indipendente, e che gli spazi della ricerca accademica si stanno sempre più erodendo. Le dimensioni del giro di affari dell'industria farmaceutica sono tali da rendere impossibile sviluppare farmaci fuori da essa od imporre regole severe.

Demicheli

Molte cose dette sono da me condivise. Vorrei aggiungere un paio di rilievi dal punto di vista, un po' diverso, di chi si occupa di prevenzione. Anche quando si tratta di decidere se avviare o meno un intervento di sanità pubblica (una vaccinazione per esempio) la pressione che gli interessi di parte esercitano sui decisori è considerevole. E talvolta le tattiche utilizzate possono essere così sottili da rendere addirittura difficilmente riconoscibili, a prima vista, i conflitti di interessi sottostanti. Succede, ad esempio, quando un vaccino non viene raccomandato per la vaccinazione di massa, ma le industrie aggirano l'ostacolo promuovendolo direttamente tra i singoli medici e pediatri vanificando, in questo modo, la scelta fatta dal decisore pubblico.
Il problema, almeno in questo campo, è che il peso e il ruolo delle industrie farmaceutiche è dominante. Quando gran parte della ricerca, della informazione e della formazione viene finanziata e organizzata dalle industrie, il decisore, individuale o collettivo, rischia di esserne travolto.
La rivelazione del conflitto di interessi richiesta agli autori dei lavori scientifici è sicuramente utile (per interpretare i risultati di una ricerca, ad esempio), ma è anche unilaterale e facilmente aggirabile.

Pensare a rimedi alternativi è difficile, ma credo comunque che occorra alzare tiro e pensare a provvedimenti più ambiziosi. Alcune idee:

• Far emergere i conflitti. In sanità pubblica, ad esempio, occorre esplicitare il razionale che sta dietro le decisioni che vengono adottate e darsi chiare regole per stabilire le priorità. Solo in questo modo diventano facilmente riconoscibili le eventuali "violazioni". Forse si può pensare a meccanismi analoghi anche nelle decisioni diagnostiche o terapeutiche individuali, ma è certo più complesso.
• Agire anche sul lato dell'industria. Mi rendo conto che in questo momento politico non sarà certo una proposta gradita, ma credo si possa pensare a regole di inibizione o di rivelazione anche sul versante dell'industria. Ad esempio: tutti sono d'accordo sul fatto che i regali non debbano essere accettati dai medici; non si può pensare a qualche meccanismo che renda difficile anche fare regali? Ancora: il momento della registrazione dei prodotti non potrebbe contenere un obbligo alla rivelazione e pubblicazione dei finanziamenti alla ricerca?
• Stringere alleanze. Coinvolgere in modo sistematico nelle decisioni anche i destinatari della decisione è un modo per rendere più difficile l'intervento di pressioni indebite. In sanità pubblica questo può esser fatto pensando ad un ruolo più diretto dei consumatori e dei cittadini nelle decisioni. Per questo non basta però chiedere la loro opinione, ma occorre rendere concretamente possibile la loro partecipazione alla scelta.
• Controbilanciare. Se l'industria controlla ricerca, informazione e formazione, l'unica speranza sta nel finanziare le stesse attività in modo indipendente.

Maggioni

La disclosure in calce ad un articolo scientifico mi sembra una iniziativa utile, anche se ovviamente non è in grado da sola di risolvere il problema del conflitto di interesse. Credo che in proposito vadano fatte alcune considerazioni:

• Iconflitti di interesse hanno ovviamente un peso molto diverso, dal possesso di azioni di una industria farmaceutica per la quale si fa ricerca fino ad un semplice fee per la presentazione dei risultati passa una bella differenza. Se il lettore riconosce, e ben in vista, più che in calce, il tipo di rapporti economici che esistono tra autori e finanziatori può meglio interpretare ciò che viene espresso nei risultati.
• Le riviste stesse, al di la' delle disclosures, dovrebbero non pubblicare articoli che riportino una ricerca ripetitiva, o che non da' nessun contributo al miglioramento della gestione di uno specifico problema clinico.
• Ogni ricercatore che lavori in ambito clinico ha quasi invariabilmente in atto studi che una industria farmaceutica o di biomedicali supporta economicamente. Il supporto e' generalmente dato alla istituzione per la quale il ricercatore lavora. Oltre ad esplicitare questo tipo di relazione, si dovrebbe in ogni caso incoraggiare ogni ricercatore a pretendere per contratto che il risultato possa essere pubblicato anche nel caso non sia favorevole. La proprietà dei dati o per lo meno la assoluta disponibilità ad analizzare, da parte del ricercatore, il database dello studio, dovrebbe essere garantita per contratto per ogni ricerca clinica.

Questo mi sembra un punto essenziale per garantire l'autonomia di analisi e presentazione dei risultati.

In un'ipotesi tutta italiana di organizzare legislativamente la gestione del conflitto - strutturando delle regole precise che ne regolino le dinamiche: pensa sia più opportuno che ad occuparsene sia il Ministero della Salute, o ritiene che a doverlo fare siano le società scientifiche e gli ordini professionali?

Zoccali

Questo è un problema che lascerei alle società scientifiche e alle direzioni scientifiche delle riviste, piuttosto che al Ministero della Salute. Devo però dire che forse le società scientifiche (la maggior parte, e meno che meno gli ordini professionali) non hanno la maturità e, talora, neppure la cultura per affrontare questi delicati problemi. Forse il Ministero della Salute potrebbe "responsabilizzare" le società scientifiche al riguardo, dicendo che se emergeranno casi di "scarsa sorveglianza" il mandato di sorvegliare sulla correttezza dei comportamenti verrà revocato(e avocato).

Cazzola

L'ultima cosa che mi aspetto è che sia il Ministero della Salute a stabilire regole. Le società scientifiche dovrebbero dare alcune direttive generali, che riguardino in particolare i congressi ed i convegni scientifici. Tuttavia, dovrebbero essere le singole istituzioni, Università ed Ospedali, a darsi le proprie regole, esattamente come succede negli Stati Uniti. La Harvard Medical School, ad esempio, ha regole molto severe, che limitano drasticamente la possibilità dei clinici e dei ricercatori di collaborare con l'industria. Altre università americane sono invece più tolleranti e concedono margini più ampi: il singolo ricercatore può scegliere, quindi, dove lavorare anche in base a questo criterio. In ogni caso, ogni collaborazione con l'industria deve essere dichiarata ed esplicitata negli articoli scientifici qualora si configuri un potenziale conflitto d'interesse.

Bobbio

Sarebbe indubbiamente meglio che, come avviene nelle culture anglosassoni, fossero le società scientifiche o gli ordini dei medici a definire le regole di comportamento. Purtroppo, le prime vivono (ma direi prosperano) sui finanziamenti dell'industria e i secondi sono più preoccupati dei conflitti tra medici che quelli con l'industria. Infatti, la Federazione degli Ordini dei Medici e degli Odontoiatri ha inserito nell'ultimo codice deontologico (1999) un articolo (art.73) sul conflitto di interessi, che però non riguarda le norme che i medici devono adottare nei rapporti con le industrie private, ma soltanto il possibile conflitto che si verifica quando un "medico dipendente o convenzionato con le strutture pubbliche o private [adotti] comportamenti che possano favorire direttamente o indirettamente la propria attività libero professionale". Nel commento di accompagnamento alla norma viene ribadito che si tratta di un "rinvio a una regola di correttezza professionale che dovrebbe essere ovvia, soprattutto oggi alla luce, della regolamentazione dell'attività professionale intra moenia. L'esercizio della medicina, infatti, benché abbia anche connotazioni economiche non può mai essere inquadrato in una logica di puro profitto" (Commissione Permanente per la revisione del Codice di Deontologia Medica. Il commentario al nuovo codice deontologico. La professione, 2 dicembre 1999: 15).

Nel biennio 1999-2000 la CUF si è occupata del problema istituendo una commissione per la revisione del decreto legge 541/92 che attualmente disciplina la pubblicità dei medicinali per uso umano. Tali norme non erano state emanate per stabilire i limiti leciti nei rapporti tra medici e industrie, ma per regolare il settore della pubblicità dei farmaci. Infatti, ci sono articoli che riguardano la pubblicità presso il pubblico, gli operatori sanitari o i farmacisti, i contenuti pubblicitari, l'organizzazione dei convegni e la distribuzione dei campioni gratuiti e viene stabilito che le industrie possono organizzare in Italia o all'estero convegni, contribuendo alle spese di viaggio e di soggiorno agli operatori del settore qualificati. L'analisi della situazione italiana e le proposte di correzione della norma sono arrivate sul tavolo dell'allora Ministro della Sanità (Bindi) poco prima che venisse defenestrato. I Ministri che si sono succeduti, si sono preoccupati della loro immagine e di risolvere la questione (che sembra l'unica importante, a sentire i commenti dei nostri colleghi medici) sul rapporto di lavoro esclusivo con il SSN, e non di affrontare uno dei nodi cruciali riguardante la credibilità professionale del personale sanitario.

Alcuni sostengono che si debba dapprima incidere sulla cultura dei medici, magari incominciando a trattare l'argomento nelle università. Ci credo poco. Non ci si può aspettare che un singolo medico, un singolo direttore di rivista, una singola società scientifica, una singola industria farmaceutica si immoli sull'altare della correttezza, sapendo che tutto intorno regna la logica del suk. La tentazione, da una parte di ricavare vantaggi diretti o indiretti e, dall'altra parte, di "forzare" l'oggettiva presentazione dei risultati di una ricerca o la prescrizione di un determinato farmaco, è troppo forte. Il decreto legge 541/92 può essere modificato in modo che i legami tra medici e industria siano meno soffocanti. Poi medici, società scientifiche, riviste e industrie sapendo di potersi muovere su un terreno di regole omogenee, si adegueranno. E molti, in ogni settore, lo auspicano.

Remuzzi

Il problema del conflitto di interessi in ricerca biomedica in Italia è su un piano molto diverso da quello sottolineato nell'editoriale del Lancet e delle altre riviste. Lasciamo perdere la pratica di accettare doni, di partecipare a viaggi per congressi che sono in realtà vacanze pagate, e le altre forme più o meno camuffate di comparaggio. Questo pertiene più alla corruzione che al conflitto di interesse. Il fatto è che in Italia tanto la ricerca accademica quanto quella industriale sono su di una dimensione nettamente inferiore rispetto a quella dei Paesi dove è nato il problema del conflitto di interessi. Il governo investe la metà in ricerca degli altri Paesi suoi concorrenti diretti; l'industria farmaceutica nostrana vive sostanzialmente di co-marketing di prodotti sviluppati altrove. Dunque, la probabilità che i ricercatori siano tagliati fuori dalla genesi dello studio è altissima, perché i protocolli vengono pensati ed elaborati altrove.

Lo scenario è quello dell'agente della grande multinazionale che viene e dice: c'è questo studio, questo è il protocollo, ci servono tot pazienti, a tanti dollari per paziente, se ci stai bene, se no troviamo un altro centro disposto a collaborare. Ci si consola magari pensando che è uno studio multicentrico internazionale e quando esce il lavoro, il cui primo nome è quello di una celebrità nel campo, in fondo in fondo, nei ringraziamenti in una lista chilometrica di collaboratori compaia anche il nostro nome. Di fatto questa è una colonizzazione culturale, senza contare che solleva non pochi problemi di etica. Proposte in positivo?

Aumentare la ricerca indipendente in tutti i modi. Dunque tutti devono fare la loro parte: il governo nazionale deve investire più soldi nella ricerca accademica, almeno in misura da eguagliare quella dei paesi europei di pari rilievo economico; la Comunità Europea deve creare fondi per la ricerca svincolata da una necessità di profitto; le società scientifiche devono dare messaggi che scoraggino la partecipazione supina a protocolli pre-confezionati; gli ordini professionali devono sorvegliare che nella condotta degli studi si segua un comportamento deontologicamente corretto. Non bisogna nascondersi che è una sfida quasi impossibile, date le dimensioni degli interessi in gioco nel mercato dei farmaci.

Demicheli

Non credo sinceramente ci sia molto spazio per un intervento legislativo di regolazione. Comunque non porrei la questione né in termini di alternativa tra Ministero e organismi professionali né la limiterei a questi due soli soggetti.

Credo ci siano ruoli diversi e compiti precisi per ciascuno, ma bisogna pensare anche ad altri protagonisti che giocano una parte importante (ad esempio le Regioni) e che, se non coinvolti, potrebbero "complicare" il quadro con azioni non coordinate.

Maggioni

Non credo si possano regolare i comportamenti etici con una legge. Potrebbero essere scritte linee guida in collaborazione tra il Ministero della Salute, chi fa ricerca attivamente (società scientifiche, istituti di ricerca, università) e i rappresentanti laici (consumatori?). Queste guidelines, oltre a descrivere di cosa bisogna fare disclosure, dovrebbero riportare quali sono i rapporti più corretti fra industria e ricercatori e le modalità di renderle note a chi utilizzerà i risultati. Dal momento che credo che la collaborazione tra industria e ricercatori debba continuare per produrre ricerca, perché la ricerca stessa sia di buona qualità sono necessari: rapporti di trasparenza da parte della industria (disponibilità a rendere noti i risultati, qualunque essi siano); consapevolezza da parte dei ricercatori della necessità di attrezzarsi dal punto di vista tecnico e culturale a gestire autonomamente la ricerca.