Antonino Cartabellotta
Direttore Scientifico Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze (GIMBE)

La vicenda della cerivastatina, nel confermare che le politiche del farmaco, per quanto attente, non riescono a prevenire simili eventi, offre lo spunto per alcune riflessioni metodologiche che, nell'era della Medicina Basata sulle Evidenze, non possono rappresentare solo oggetto di discussione tra esperti, ma devono costituire i fondamenti scientifici della pratica clinica per tutti i professionisti. In particolare, ritengo opportuno approfondire tre aspetti fondamentali: la produzione delle prove di efficacia dei farmaci, la costruzione del profilo di sicurezza attraverso la raccolta delle informazioni sugli effetti avversi (Adverse Drug Reactions = ADR) e l'appropriatezza della prescrizione.

La costruzione delle prove di efficacia

Per ottenere la registrazione di un nuovo farmaco, l'azienda produttrice deve documentarne l'efficacia attraverso sperimentazioni controllate e randomizzate (Randomised Controlled Trials = RCTs).

Se per i farmaci capostipiti, grandi (e costosi), RCTs forniscono generalmente adeguate prove di efficacia su esiti rilevanti (mortalità, eventi clinici maggiori), il vantaggio a "sfruttare" la scia di questi risultati spinge l'industria a sintetizzare altre molecole della stessa classe farmacologica (pensiamo a quanti ACE-inibitori o calcioantagonisti affollano il Prontuario).
Grazie a studi (molto meno costosi) condotti su end-point surrogati e, spesso, verso placebo, viene dimostrata l'efficacia "statisticamente significativa" del nuovo farmaco che "conquista" la registrazione. Infatti gli organismi regolatori, facendo riferimento al cosiddetto "effetto classe 1", tendono ad approvare le nuove molecole appartenenti alla stessa classe farmacologica, anche senza disporre di prove di efficacia su end-point rilevanti. Tale posizione, non esente da critiche, viene considerata un "accettabile compromesso" rispetto alla rigorosa ed irrealistica alternativa di non registrare i nuovi farmaci in assenza di RCTs di equivalenza - versus le molecole "capostipiti" - che misurino end-point significativi.

Risulta meno condivisibile che in Italia tutti i farmaci della stessa classe terapeutica godano di analoghi criteri di rimborsabilità. In altre parole, le statine di nuova generazione (analogamente ai calcioantagonisti, agli ACE-inibitori, ecc.) vengono "offerte" dal SSN alle stesse condizioni di farmaci più sperimentati, contribuendo alla costante ascesa della spesa farmaceutica. Infatti è noto che l'incremento di una classe di farmaci avviene prevalentemente a carico delle nuove molecole rispetto a quelle di prima generazione, il cui consumo tende a stabilizzarsi nel tempo: nel 2000, ad esempio, se i consumi delle statine sono aumentati dell'8,3% rispetto al 1999, l'incremento è sostenuto prevalentemente dalla cerivastatina (+ 47%) e dall'atorvastatina (+ 49%).

Pertanto, se diversi studi clinici controllati e randomizzati hanno documentato l'efficacia di simvastatina, pravastatina e lovastatina (non registrata in Italia) nel ridurre mortalità ed eventi cardiovascolari non fatali, per le altre statine esistono solo prove di efficacia su end-point surrogati (riduzione del colesterolo). In altre parole, all'interno di una classe terapeutica, i farmaci più innovativi, rispetto ai "capostipiti" hanno generalmente prove di efficacia meno robuste ed il loro utilizzo in larga scala può mettere in evidenza spiacevoli sorprese. Ad esempio, i risultati preliminari dello studio ALLHAT ribadiscono che l'efficacia di un farmaco (la doxazosina) su un end-point surrogato (la riduzione della pressione arteriosa), oltre a non determinare benefici clinici rilevanti, può addirittura peggiorare la prognosi.

Appare, pertanto, assolutamente legittimo l'inquietante interrogativo di Kaplan: "E' opportuno utilizzare i nuovi farmaci senza conoscerne gli effetti su esiti rilevanti?".

La raccolta delle informazioni sugli effetti avversi

I RCTs sono pianificati per dimostrare l'efficacia di un farmaco e, ad eccezione di ADR molto frequenti (riportate, tra l'altro, in maniera incompleta ed inadeguata), difficilmente forniscono sufficienti informazioni sul profilo di sicurezza di un farmaco. Queste vengono progressivamente costruite dopo la sua commercializzazione, attraverso gli studi osservazionali (di coorte e caso-controllo) e la sorveglianza post-marketing fortemente condizionata dalle normative vigenti, dall'attitudine dei clinici a riconoscere e segnalare le ADR e dalla disponibilità dell'industria a mettere a disposizione i propri dati.
Senza entrare nel merito dell'organizzazione del sistema di farmacovigilanza, dei limiti delle fonti d'informazione o dei nuovi strumenti disponibili, in questa sede è opportuno sottolineare che per i farmaci di nuova generazione esistono, inizialmente, dati insufficienti sulle ADR a causa dell'esposizione di un numero limitato di soggetti (per convenzione, se la frequenza di una ADR è 1/5.000, per osservare almeno un caso - con un limite di confidenza del 95% - bisogna trattare almeno 15.000 pazienti). Considerato che le nuove conoscenze possono modificare le modalità d'uso di un farmaco fino a sospenderlo o ritirarlo, le segnalazioni delle gravi ADR da cerivastatina ed il suo conseguente ritiro dal mercato rappresentano un evento assolutamente naturale nella storia di un farmaco, frutto della costruzione dinamica e progressiva del suo profilo di sicurezza, al quale sono chiamati a contribuire, ognuno per le proprie competenze e responsabilità: ricercatori, industria, istituzioni, medici, farmacisti e pazienti.

Purtroppo, in Italia mancano sia una politica nazionale della sicurezza farmacologica, sia la cultura clinica di segnalazione delle ADR. Ad esempio, per i farmaci ritirati dal mercato dal 1972 al 1994, l'Italia si è sempre accodata alle decisioni di altri sistemi sanitari. Inoltre, per la nimesulide - il FANS più prescritto in Italia ma autorizzato solo in pochissimi Paesi - solo uno studio ne documenta l'elevato profilo di tossicità gastrointestinale, visto che da grandi e (quasi) unici consumatori non siamo stati in grado di produrne altri. Infine, delle 71 segnalazioni di sospetta ADR da cerivastatina che il Ministero della Salute ha ricevuto nel 2001, 67 sono pervenute dopo il 15 agosto 2001 (!).

L'appropriatezza della prescrizione

Considerato che non esistono farmaci "assolutamente sicuri", una buona pratica clinica deve sempre tenere in considerazione il profilo di efficacia-sicurezza di una molecola: ad esempio, se è documentato che l'aspirina a dosaggio antiaggregante aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali - di cui alcune fatali - l'entità dei benefici nella prevenzione secondaria delle malattie vascolari è tale da rendere accettabile tale rischio. Pertanto la "vicenda cerivastatina" non deve guadagnare le prime pagine dei giornali per la gravità dell'effetto avverso che ne ha determinato il ritiro dal mercato - fatto normale durante il cielo vitale di un farmaco - ma deve rappresentare spunto per discutere dell'appropriatezza prescrittiva, del profilo di efficacia/sicurezza, e di costo/beneficio dei farmaci.

Secondo Lubsen e Tijssen - concetto largamente ripreso dai sostenitori dell'EBM - "il beneficio che un individuo può ottenere da un intervento preventivo-terapeutico, cresce proporzionalmente alla probabilità di sviluppare un evento sfavorevole, prevenibile dall'intervento stesso. Invece, il rischio di effetti collaterali legato all'intervento rimane relativamente fisso". Esiste, pertanto, una soglia di rischio basale al di sotto della quale il trattamento produce più danni che benefici.

Riguardo alla prescrizione di statine, uno studio recentemente pubblicato dimostra che in prevenzione secondaria quasi il 90% dei pazienti non riceve, inappropriatamente, il farmaco; mentre sono inappropriate il 69% delle prescrizioni in prevenzione primaria ed il 47% in prevenzione secondaria.
Anche se in Italia non esiste uno studio analogo, l'impennata nel consumo di statine successiva alla rettifica della nota 13, fa sospettare ampi margini d'inappropriatezza in prevenzione primaria; inoltre, secondo i dati dell'EUROASPIRE II, il 47% dei pazienti in prevenzione secondaria non assume statine.

Personalmente non conosco il profilo di appropriatezza nei pazienti deceduti durante il trattamento "con" cerivastatina (e non "di" cerivastatina), ma è quasi certo che i soggetti ultraottantenni stavano al di sotto della soglia dove il trattamento produce più danni che benefici. In ogni caso, nel nostro arsenale terapeutico esistono statine più sicure, oltre che di provata efficacia su esiti rilevanti.